導入
チロシンヒドロキシラーゼは、チロシンのL-ドーパ（ジヒドロオキシフェニルAラニン）への変換を触媒する酵素です。
チロシン水酸化酵素の構造と特徴
チロシンヒドロキシラーゼ (TH) は、チロシン-3-モノオキシゲナーゼとも呼ばれ、芳香族アミノ酸ヒドロキシラーゼファミリーに属します。それらはテトラヒドロビオプテリンと鉄に依存していますが、その構造はヘムではありません。実際、THには、酵素チロシンヒドロキシラーゼを持つ細胞内のグアノシン5’三リン酸から合成される天然の水素供与補因子であるテトラヒドロビオプテリン（HBPt）が必要です。チロシンヒドロキシラーゼは、その構造中に活性部位である鉄(II)を持ち、これは2つのヒスチジンと、水などの酸素を有するいくつかのリガンドに結合しています。そしてこれは六角形の構造によるものです。チロシンヒドロキシラーゼの原子質量は 240 キロダルトンで、約 60 kDa の 4 つの同一のサブユニットで構成されています。ヌクレオチド配列に基づいて、チロシンヒドロキシラーゼ遺伝子は約 8.5 キロベースであり、12 個のイントロンによって分離された 14 個のエクソンから構成されていることが確立されました。この酵素は人間には 4 つの形態で存在しますが、動物には 1 つの形態しか存在しません。これら 4 つのアイソザイムのメッセンジャー RNA は、N 末端近くを除いてほとんど同一です。これらの違いは、特定の挿入と削除によるものです。この酵素は細胞質であり、脳内の特定の場所、すなわち黒質、青斑核、および副腎髄質に存在します。
チロシンヒドロキシラーゼは、触媒と制御因子の 2 つのドメインで構成されています。触媒ドメインは C 末端近くに位置し、種を超えて保存されたアミノ酸の存在を特徴としています。実際、このドメインにはヒトには 7 つのシステインが含まれており、これら 7 つのシステインのうち 6 つは動物にも存在します。システインはジスルフィド架橋を形成し、鉄と相互作用するため、チロシンヒドロキシラーゼの立体構造の維持を可能にします。調節ドメインはむしろ N 末端に位置しており、酵素の活性に対して阻害効果を持っています。チロシンヒドロキシラーゼのリン酸化および脱リン酸化も、この酵素の活性を調節することが示されています。この調節は特に黒質線条体のドーパミン作動性に影響を与えます。リン酸化はさまざまなプロテインキナーゼによって行われ、現在 N 末端にはセリン 8、セリン 19、セリン 31、セリン 40、セリン 153 の 5 つのリン酸化部位があります。これらの各部位のリン酸化は、異なる酵素によって、異なる機構に従って行われます。リン酸化はチロシンヒドロキシラーゼ活性の調節に重要な役割を果たすため、このリン酸化を増加させることによってドーパミン合成を増加させることが可能である可能性があります。これは、チロシンヒドロキシラーゼを脱リン酸化する酵素である1つまたは複数のホスファターゼを阻害しながら、1つまたは複数のキナーゼを活性化することによって達成できます。これは、ホスファターゼ阻害剤であるオカダ酸を使用しても観察され、細胞培養における TH 活性の増加を観察することが可能になりました。ただし、この酸は発がん性があるため人間には使用できません。
