導入
「LKB1はキナーゼのマスターです。 » (デビッド・カーリング、2006)
歴史
LKB1タンパク質はLKB1遺伝子によってコードされており、「セリン-スレオニン キナーゼ 11」の略でSTK11とも呼ばれます。
LKB1 は、すべての真核細胞に存在するセリン/スレオニン キナーゼです。これは、小腸の上皮絨毛で遍在的かつ優先的に発現されます。
これは、最初の腫瘍抑制遺伝子の 1 つとして 1998 年に同定されました。このタンパク質の変異は、ピュイシュ・ジェガース症候群の大部分の症例に関連しています。この病気の最初の臨床例は 1896 年に 2 人のロンドンの双子で報告され、彼らは口腔粘膜の特徴的な色素沈着を示しました。その後、彼らのうちの1人は腸閉塞で20歳で死亡し、もう1人は52歳で致命的な乳がんを患ったことが報告された。この病気にピュイシュ・ジェガーズ症候群という名前が付けられたのは 1954 年のことであり、その症状を明確に特定した前任者のピュイシュとジェガーズの業績を認めた臨床医によってでした。
機能
異なるキナーゼによるリン酸化を受ける前に、LKB1 は偽キナーゼ STAD および MO25 と三量体複合体を形成します。三量体により、別のプロテインキナーゼを活性化するためにリン酸基を追加することが可能になります。リン酸化は、標的タンパク質の触媒サブユニット α の「T」ループ (T ループ) に位置するスレオニン 172 で優先的に起こります。
LKB1 基質は、以下を含む 14 を超えるキナーゼです。
- BRSK 1 および 2、ニューロン極性の正の調節因子。胚段階では、LBK1 は BRSK1/2 のリン酸化を通じて、形成ニューロン内の微小管の組織化を促進します。 LKB1 の変異により、より短く、移動が最適ではないニューロンが生成されます。
- MARK 1 ～ 4 は、微小管の安定性と上皮細胞の極性に関与します。 MARK 1-4 のリン酸化を通じて、LKB1 は上皮における頂端基底細胞の非対称性の原因となります。
- AMPK α 1 および 2、タンパク質翻訳を促進し、脂肪酸合成を阻害します。 AMPK は最初に同定された LKB1 基質でした。 TORC2 による糖新生の阻害に加えて、AMP キナーゼはいくつかのレベルで代謝に影響を与えます。 AMPK は活性化された後、ATP を必要とするさまざまなプロセスを停止しながら、 ATP形成触媒経路を促進します。
- NUAK 1 および 2、 P53タンパク質を介したアポトーシスの調節因子。 LKB1を過剰発現する細胞株では、マイクロアレイ実験(DNAチップ)により、P53によって調節されるアポトーシス経路に関連するタンパク質の遺伝子が過剰発現していることが明らかになった。これらの結果は、LKB1 がアポトーシスに積極的に関与し、したがって腫瘍抑制に関与していることを示しています。
さらに、LKB1 は VEGF、血管内皮増殖因子経路に作用します。胎児期では、LKB1 が血管新生、つまり胎児における血管の形成に必須であることが示されています。 LKB1欠損マウスは、血管新生に大きな欠陥があり、妊娠段階の終わりに達しませんでした。
