プロスタグランジンについて詳しく解説

導入

プロスタグランジン E ₁ (PGE ₁ ) の化学構造。

プロスタグランジンH2の化学構造

プロスタグランジンは、ホスホリパーゼ (いくつかの既存のサブタイプ) の作用によって膜リン脂質から得られるアラキドン酸の代謝産物です。細胞外環境への分泌を目的とした脂溶性分子であり、生体において重要な役割を果たします。実際、プロスタグランジンは、多数の GPCR (G タンパク質に結合した 7 つの膜貫通セグメントを持つ膜受容体) を活性化するパラクリンおよびオートクリンシグナル伝達物質です。各プロスタグランジンは、5 個の炭素原子を含む環を含む 20 個の炭素原子を持っています。さまざまな生理作用をもつケミカルメディエーターです。

プロスタグランジンはプロスタノイドクラスの一部であり、トロンボキサンやプロスタサイクリンも含まれます。プロスタノイド自体はエイコサノイドのサブカテゴリーです。

歴史的

プロスタグランジンという名前は前立腺に由来します。プロスタグランジンは、1935 年にスウェーデンの生理学者ウルフ フォン オイラーによって精液から初めて分離され、MW ゴールドブラットによって独立して分離されました。当時、プロスタグランジンは前立腺から分泌されると考えられていました（実際には、プロスタグランジンは精嚢によって生成されます）。その後、他のいくつかの組織が、さまざまな効果をもたらすプロスタグランジンを生成することが判明しました。

生化学

生合成

プロスタグランジンは、事実上すべての組織および器官に存在します。これらは自己分泌および傍分泌脂質メディエーターであり、とりわけ血小板、内皮、子宮および肥満細胞に作用します。これらは細胞内で必須脂肪酸から合成されます。

• ジホモガンマリノレン酸 (C20:3(n-6)) はインデックス₁シリーズのプロスタグランジンを生成します。
• アラキドン酸 (AA、C20:4(n-6)) はインデックス₂シリーズのプロスタグランジンを与えます
• エイコサペンタエン酸 (EPA、C20:5(n-3)) はインデックス₃シリーズのプロスタグランジンを生成します。

インデックス シリーズ₂プロスタグランジンの生成には、アラキドン酸が必要です。それは食物によって供給されることができますが、ホスホリパーゼ A2 によるホスファチジル コリン分子 (膜リン脂質) の分解によって体内でも生成されます。次に、アラキドン酸はシクロオキシゲナーゼまたはリポキシゲナーゼの作用を受けます。シクロオキシゲナーゼは、トロンボキサン、プロスタサイクリン (プロスタグランジン I2 とも呼ばれます)、プロスタグランジン D、E、F の形成を引き起こします。リポキシゲナーゼは白血球とマクロファージで活性があり、ロイコトリエンを形成します。

シクロオキシゲナーゼ

脂肪酸AA、DGLA、またはEPAに対するシクロオキシゲナーゼ（COX-1およびCOX-2）の作用により中間体が生成され、プロスタグランジン合成酵素の作用後にプロスタグランジンになります。 COX-1 は恒久的に存在し、基本的なプロスタグランジンの生成を担っていることが認められています。一方、COX-2 の発現は炎症因子 (TNF、サイトカイン、MAP キナーゼ経路を通じて COX-2 をコードする遺伝子の発現を刺激する) によって誘導され、過剰なプロスタグランジンが体内で合成されます。炎症状況における COX-2 の存在は、炎症状況におけるプロスタグランジン レベルの全体的な増加の原因となります。

COX (サブタイプ 1 と 2 は区別せず) の作用は、NSAID (非ステロイド性抗炎症薬) によって阻害されます。

プロスタグランジンE合成酵素

プロスタグランジン E ₂ (PGE ₂ ) は、プロスタグランジン H ₂ (PGH ₂ ) に対するプロスタグランジン E シンターゼの 1 つの作用によって生成されます。多くのプロスタグランジン E シンターゼが同定されています。これまでのところ、ミクロソームに存在するプロスタグランジン E シンターゼ-1 が、PGE ₂の形成における重要な酵素であると考えられています。

他のプロスタグランジン合成酵素

他のプロスタグランジンの形成に関与するプロスタグランジン合成酵素が同定されています。例えば、プロスタサイクリン合成酵素（PGIS）は、PGH _{2 を}、抗血小板凝集因子および平滑筋拡張因子の特性を持つ PGI ₂またはプロスタサイクリンに変換します。同様に、トロンボキサン合成酵素 (TXAS) は PGH _{2 を}TXA ₂に変換し、PGI ₂とは反対の効果 (平滑筋の収縮、凝集作用) をもたらします。プロスタグランジン F シンターゼ (PGFS) は、NADPH の存在下で、PGD ₂からの 9α,11β-PGF _2α,βおよび PGH ₂からの PGF _2αの形成を触媒します。

体内のプロスタグランジンの放出

当初、プロスタグランジンは親油性であるため、受動的拡散現象によって細胞から離れると考えられていました。細胞によるプロスタグランジンの取り込みを媒介するプロスタグランジントランスポーター（PGT、SLCO2A1）の発見により、拡散だけでは細胞膜を通過するプロスタグランジンの浸透を説明できないことが実証されました。プロスタグランジンの放出には、ABC トランスポーター ファミリーのメンバーである MRP4 (「多剤耐性タンパク質 4」、ABCC4) と呼ばれる特定のトランスポーターも関与していることが現在ではわかっています。 MRP4トランスポーターが細胞からプロスタグランジンを放出する唯一のトランスポーターであるかどうかはまだわかっていません。

シクロオキシゲナーゼとNSAIDの副作用

NSAID は、アスピリン (この薬物クラスのリーダー) から開発された COX 阻害剤であり、その有効性と副作用を説明する阻害剤です。ごく自然なことですが、COX-2 の阻害は炎症反応の連鎖を切断するため、炎症とそれに関連するすべての現象に対して作用します。

ただし、NSAID は COX-1 も阻害します。しかし、プロスタグランジンの基礎レベルは、COX-1 酵素によるもので、胃内で非常に特殊な役割を果たします。実際、プロスタグランジンは胃上皮レベルで胃壁の保護粘液の分泌を刺激し、塩酸の生成を抑制し、消化器系の壁を損傷することなく良好な消化を可能にするバランスに関与しています。実際、NSAID は炎症と戦うことに加えて、粘液の生成を減らし塩酸の生成を増やすことによってこのバランスに作用します。生理学的バランスの崩れはわずかですが、長期の治療中に胃や腸の酸性度の問題や胃潰瘍を引き起こすには十分です。

多くの製薬研究室は、非常に厄介な副作用を排除することを目的として、過去 15 年間にわたって特定の COX-2 阻害剤を研究してきました。しかし、開発された新薬は、胃に対する従来のNSAIDsよりもわずかに副作用が少ないにもかかわらず、比較的重大な心血管系の副作用（特に梗塞）の出現によって損なわれ、一部の薬は市場から撤退しました。特産品。実際、COX-2阻害剤はトロンボキサンの増加を優先してPGレベルを低下させるため、血液の流動性と凝固のバランスが崩れ、心筋梗塞を引き起こす可能性のある血栓を形成します。

つい最近、論理的に COX-3 と名付けられた新しいシクロオキシゲナーゼが同定されました。これは、さらに選択的な新世代の薬物の標的となる可能性があります。

関数

現在、異なる細胞型には 9 つのプロスタグランジン受容体が知られています。