導入
エストロゲン受容体(ER) は、核内受容体スーパーファミリー、ステロイド受容体ファミリーのタンパク質であり、体内の主要な女性性ステロイドホルモンであるエストロゲンに自然に結合します。
歴史的
エストロゲン受容体は、1950 年代後半にシカゴ大学のエルウッド V. ジェンセンによって最初に概念化され、2004 年にラスカー賞を共同受賞しました。当時、これはステロイド ホルモン受容体の最初の同定でした。
作用機序
ER の 2 つの主な作用機序、ゲノム経路と非ゲノム経路について説明します。
- 最も古典的でよく知られているゲノム経路は、ER が転写因子として機能する状況、つまり、ER がエストロゲン調節遺伝子の調節配列に結合してその発現を調節する状況に対応します。私たちは、受容体が調節 DNA 配列に直接結合するか、AP-1 や Sp1 タンパク質などの他の転写因子との相互作用を介して結合するかに応じて、直接的または間接的なゲノム経路について話します。
- 非ゲノム経路は、細胞内シグナル伝達経路、特にカルシウム依存性に対する ER の影響に対応します。これらの効果は遺伝子制御にも反映されます。実際、多くのシグナル伝達カスケードは、その核構成要素を通じて遺伝子発現に影響を与えます。
構造
ERα (ESR1、NR3A1) および ERβ (ESR2、NR3A2) 受容体は、すべての核内受容体に共通する 5 つの領域によって構造化された 2 つのタンパク質です。これらの領域は A/B、C、D、E、F と名付けられ、機能ドメインの形成に関与しています。トランス活性化機能を持つ N 末端ドメイン、DNA 結合ドメイン (または DBD)、二量体化、核局在化シグナル(またはNLS）およびリガンド結合ドメイン（またはLBD）。 ERβはERαよりもアミノ酸配列が短いですが、両方ともDBDドメインとLBDドメインに構造的類似性があります。
- N末端ドメイン（AドメインとBドメイン）
ER の N 末端を構成する A/B 領域は、タンパク質間相互作用に関与し、転写補因子の補充を通じてエストラジオール標的遺伝子の活性化と発現に関与します。この領域には、機能的なリン酸化部位に加えて、活性化機能 (AF1) が含まれています。 AF1 ドメインは、LBD に結合するリガンドから独立したドメインです。しかし、ERαおよびERβによる完全な活性化にはAF2トランス活性化機能が必要です。
- DNA結合ドメイン（Cドメイン）
これは領域 C に対応し、ERα と ERβ の間でほぼ完全に保存されており、ER の二量体化と DNA への結合において重要な役割を果たします。約60個のアミノ酸からなるこのドメインは、互いに直交する2つのαヘリックス（配列が異なる）を含む球状に折り畳まれており、それぞれが配位によって亜鉛原子を結合する4つのシステイン残基を含んでいます。この結合はジンクフィンガーに2つの領域を形成します。 ER 受容体を DNA に結合する機能を担っています。
DBD は、構造と機能が異なる 2 つのサブドメインによって定義できます。 1つ目は、エストロゲン応答エレメントまたはEREと呼ばれるER応答エレメントのレベルでDNAと直接相互作用するため、DNAへの結合に関与する、いわゆる近位ボックスまたはPボックスを含みます。 DBD の 2 番目のサブドメインには、2 つの ER 分子の二量体化に関与するダイタル ボックスまたはD ボックスが含まれています。 P ボックス配列は ERα と ERβ で同一であり、これがこれら 2 つの受容体が同じ親和性と特異性で DNA に結合する理由を説明しています。 ERE 応答エレメントは、配列 5′-AGGTCAnnnTGACCT-3′ (n は任意のヌクレオチド) の繰り返しです。 D-box 配列は受容体間で異なり、構造的相補性と ER の残基 Met42、Thr46、Thr50、および Ser58 が関与する DBD 間の接触のおかげで、受容体の「頭対頭」二量体化が可能になります。
- ヒンジ領域 (ドメイン D)
D 領域は弱く保存されており、C ドメインとリガンド結合ドメイン (E/F ドメイン) を連結する一連の塩基性アミノ酸からなる柔軟なヒンジ領域に対応します。これは、DNA への受容体の結合の特異性と極性に寄与します。このドメインはリガンド結合後に立体構造を変化させ、 翻訳後修飾のための部位（アセチル化や受容体の細胞核への移動を可能にする NLS 核局在化配列など）を含んでいます。
- C末端領域（EおよびFドメイン）
ER の C 末端領域は主に、リガンド結合ドメインまたは LBD (リガンド結合ドメイン) と AF2 トランス活性化機能の部位の両方である E ドメインで構成されています。 E ドメインには、受容体の二量体化に関与する領域も含まれます。生化学的には、E ドメインは、β シートによって互いに分離された 12 個の両親媒性アルファ ヘリックス (H1 ～ H12 で示される) が連続して構造されています。エストラジオールの非存在下では、ER の LBD はSMRTやNCoRなどの転写コリプレッサーに結合し、受容体、少なくともその AF2 を転写不活性状態に維持します。分子レベルでは、エストラジオール結合によって誘導される活性化は、リガンド結合ポケットを閉じ、ドメインの他のヘリックスとの塩橋を形成するヘリックス H12 の傾斜によって特徴付けられます。この再構成は、LBD の一般的な圧縮を伴い、プロモーターの制御配列上の受容体二量体の安定化、コリプレッサーの放出、およびコアクチベーターの新しい相互作用表面の作成につながります。
