導入
細胞周期は、細胞が 2 つの連続する分裂の間を通過する一連の段階です。
期間
それらは最適な条件下で[in vitro]測定できます。
- 原核生物 (細菌): 20分
- 真核生物では:
- イースト：2時間
- ヒト線維芽細胞は16～24時間持続します。
規制メカニズム
伝説 ：
- ATP: アデノシン三リン酸;
- ADP: アデノシン二リン酸;
- Cdk:サイクリン依存性キナーゼ(フランス語: サイクリン依存性キナーゼ)。
- CdKi:サイクリン依存性キナーゼ阻害剤(フランス語: サイクリン依存性キナーゼの阻害剤)。
- CAK: Cdk Activating Kinase (フランス語: kinase activatrice des CDK)。
- Chk1:チェックポイント 1 (フランス語:チェックポイント番号1) ;
- Chk2:チェックポイント 2 (フランス語: チェックポイント番号2);
- p の後に続く数字はタンパク質を表します (たとえば、p21 はタンパク質 21 を意味します)。
Cdk-サイクリン複合体
構造と機能
細胞周期調節のメカニズムは基本的に、Cdk (サイクリン依存性キナーゼ) とサイクリンと呼ばれる 2 つの相補的なタンパク質構造に基づいています。 CDK は基本的な構成要素ですが、その名前が示すように、その機能を活性化するにはサイクリンが必要です。 CDK とサイクリンは結合してヘテロ二量体複合体を形成します。
CDK とサイクリンにはいくつかの種類があります。前者は数字で識別され、後者は文字で識別されます。複合体の場合は、たとえば、Cdk4-CyclinD に注目します。 Cdk はいくつかの異なるサイクリンと複合体を形成することができ、その逆も同様です。細胞周期の各段階は、1 つ以上の Cdk-サイクリン複合体に対応します。
Cdk は 2 つのローブ (N と C) で構成されます。葉の交差点には、細胞周期に関与するタンパク質の活性化が起こる触媒部位があります。このために、Cdk はサイクリンとさまざまな調節タンパク質を必要とします。]] Cdk は 2 つのローブで構成されています。N ローブは基本的にベータ シートで構成され、C ローブは基本的にアルファ ヘリックスで構成されます。
2 つの葉の交差点には、細胞周期 (核膜の断片化、染色体の圧縮、DNA 複製など) で役割を果たすタンパク質を活性化するリン酸化が起こる触媒部位があります。この部位には 2 つの並置されたポケットがあり、1 つは基質 (リン酸化されるタンパク質) を収容するためのもので、もう 1 つは ATP を受け取るためのものです。本質的に、リン酸化はATPから基質へのγ-リン酸の移動によって起こります。結果として生じるADPとリン酸化された基質はその後放出されます。
不活性状態では、触媒部位への侵入は、PSTAIRE ドメイン (構成アミノ酸の頭文字にちなんで命名) と T ループ ( T ループ) という 2 つのタンパク質ループによってブロックされます。
サイクリンと結合すると、PSTAIRE ループが回転して ATP ポケットを形成し、基質のリン酸化時に三リン酸の適切な配向が達成されます。
同時に、T ループが置換され、特定の CDK アミノ酸 (スレオニン161、スレオニン 14、およびチロシン15) が調節キナーゼにさらされます。
サイクリンは、Cdk-サイクリン複合体の原始的な活性化因子です。さらに、これらは、CKI (サイクリン依存性キナーゼ阻害剤) と呼ばれる阻害性分子だけでなく、多くの活性化および阻害性のキナーゼおよびホスファターゼによって制御されます。
キナーゼの活性化
- CAKは、Tループの上部に露出したスレオニン161をリン酸化することにより、基質ポケットにアクセスできるようにするループの再構成を誘導します。しかし、CAK の濃度が細胞周期を通じて高く一定のレベルに維持されることを考えると、CAK の調節効果は無視できるほど小さいと思われます。一方、Cak は RNAポリメラーゼII による転写の制御において重要な役割を果たすと考えられます。
CAK は、「略語」という見出しでCdk 活性化キナーゼと定義されています。実際、CAK はCdk 活性化キナーゼです。
ホスファターゼの活性化
- Cdc25 ホスファターゼは、アミノ酸のスレオニン 14 およびチロシン 15 を脱リン酸化することにより、ATP ポケットへのアクセスと Cdk-サイクリン複合体の活性化を可能にします。ヒトでは、Cdc25 ファミリーにはサイクル移行に特化したさまざまなメンバーがあります。
- G1-S および G2-M 用 Cdc25A
- Cdc25B および Cdc25C 主に G2-M 用
阻害性キナーゼ
- Wee 1 はチロシン 15 をリン酸化することにより、ATP ポケットへのアクセスを防ぎます。 Myt1 も同じ役割を果たしますが、チロシン 15 とスレオニン 14 を同時に担当します。
- Chk1 と Chk2 は Cdk1-CyclinB を阻害します。
- Cdk1-CyclinB から遠く離れた細胞質内の CDC25 の隔離により、したがって活性化されなくなります
- Cdk1-CyclinB の活性化因子である Cdc25 の活性化を停止するポロキナーゼ 1 の阻害による
- ATR (毛細血管拡張性失調症関連キナーゼ、DNA 結合)、Chk1 を介して Cdk1-CyclinB を阻害します。
- ATM タンパク質 (毛細血管拡張性失調症変異キナーゼ、DNA 結合) は、Chk2 を介してP53 を活性化し、P53 が p21 を活性化し、Cdk1-CyclinB を阻害します。
阻害剤 (CKI)
- CKi p16 は、Cdk4 および Cdk6 と結合することにより、サイクリン D の結合を防ぎます。
- CKi p21 は転写が p53 に依存しており、Cdk2-CyclinE、Cdk2-CyclinA、および Cdk1-Cyclin B を阻害します。
- ATPポケットをブロックするサイクリンとの結合により
- CAK率を下げることによって