導入
ERK1/2 タンパク質は、他のタンパク質を活性化するためにリン酸基を追加する酵素、キナーゼです。 ERK1/2 は、細胞分裂、成長、増殖において役割を果たすタンパク質である MAP キナーゼファミリーの一部です。
一般的な
細胞外シグナル調節キナーゼを意味するタンパク質ERK-1およびERK-2は、 ERK-1については遺伝子16p11.2、ERK-2については遺伝子22p11.2によってコードされるタンパク質である。これらは、ヒトにおける分子量がそれぞれ 43 kDa (379 アミノ酸) と 41 kDa (360 アミノ酸) の 2 つのアイソフォームです。これらのタンパク質がリン酸化されると、ERK-1 では 44 kDa、ERK-2 では 42 kDa の分子量になります。 ERK-1 および ERK-2 には他にもいくつかの名前がありますが (表1 を参照)、研究者は一般的にそれらを ERK1/2 と呼んでいます。これら 2 つの酵素は、アミノ酸の配列と組成に類似性があるため、83% の相同性を持っています。 ERK1/2 は、スレオニン(T) とチロシン(Y) に 2 つのリン酸基が強制的に付加されることによって活性化されるキナーゼです。ERK-1 の場合は T202 と Y204、ERK-2 の場合は T184 と Y186 です。これらのプロテインキナーゼは、特定の位置、特にチロシン、スレオニン、またはセリン残基に 1 つ以上のリン酸基を追加し、他のタンパク質を活性化します。 ERK1/2 は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼである MAP キナーゼファミリーの一部です (表 2 を参照)。
1990 年代には、ERK1/2 が関与する MAP キナーゼシグナル伝達カスケードの機能についての理解はすでに十分に確立されており、比較的よく理解されており、これら 2 つのタンパク質はほとんどの生物において重要な役割を果たしているため、これら 2 つのタンパク質に関する研究は依然として重要です。
表 1: ERK-1 および ERK-2 タンパク質の名前
| ERK-1 | ERK-2 |
|---|---|
| マイトジェン活性化プロテインキナーゼ 3 | マイトジェン活性化プロテインキナーゼ 1 |
| 細胞外シグナル調節キナーゼ1 (ERK-1) | 細胞外シグナル調節キナーゼ 2 (ERK-2) |
| MAPキナーゼ1 (MAPK1) | MAPキナーゼ2（MAPK2） |
| 微小管関連プロテイン 2 キナーゼ | マイトジェン活性化プロテインキナーゼ 2 |
| p44-ERK1 | p42-MAPK |
| ERT2 | ERT1 |
| MNK1 |
ERK1/2が関与するシグナル伝達経路
体内における ERK1/2 の影響をより深く理解するには、まず Ras 依存性 ERK1/2 MAP キナーゼシグナル伝達経路の詳細を理解する必要があります。まず、リガンドがチロシンキナーゼ受容体に結合します。この結合は、このタイプの受容体、特に EGF (上皮成長因子) 受容体と PDGF (血小板由来成長因子) 受容体の 2 つの単量体の二量体化を引き起こし、受容体の自己リン酸化を引き起こします (これには ATP が必要です)。次に、SH2 ドメインと SH3 ドメインを持つアダプタータンパク質Grb2 は、受容体のホスホチロシン残基にある SH2 ドメインを介して受容体チロシンキナーゼに結合し、2 つの SH3 ドメインはアダプタータンパク質 Sos のプロリン残基に結合します。次に、Grb2-Sos は細胞膜の近くのサイトゾルに位置する Ras と接触します。この小さな単一サブユニットの G タンパク質である Ras は、GTP を負荷された活性型になります。それはタンパク質セリン/スレオニンキナーゼRafと相互作用し、次にMAPキナーゼキナーゼMEK1/2をリン酸化します。このリン酸化カスケードは、対象タンパク質 ERK1/2 のチロシン残基およびスレオニン残基上での活性化によって継続します。したがって、ERK1/2 は細胞核に入り、Fos 転写因子のセリンおよびスレオニン残基にリン酸基を付加します。転写因子 Jun は、プロテインキナーゼ JNK (MAP キナーゼファミリーの別のタンパク質) によって事前にリン酸化されています。これら 2 つの転写因子は、AP-1 (活性化タンパク質 1) 転写複合体と呼ばれるヘテロ二量体を形成し、初期応答遺伝子 (細胞周期の G0 状態から G1 状態に移行するために必要) である c-Fos遺伝子に作用します。さらに、ETS ドメインファミリーの転写因子、特に Elk-1、SAP-1、NET/ERP/SAP-2/ELK-3 は ERK1/2 の標的です。さらに、現在までに、G1 細胞分裂期にそれらを負に制御する ERK1/2 の標的として 173 の抗増殖遺伝子が同定されています 。とりわけ、この抗増殖遺伝子ファミリーの一部である Tob は、サイクリン D1 の転写を妨げますが、ERK1/2 によってリン酸化されると不活化されます。 ERK1/2 はサイクリン D、特にサイクリン D1 にも直接影響を及ぼします。サイクリン D1 のプロモーターには機能的な AP-1 結合部位があります。したがって、サイクリンは細胞の G1 期から S 期への移行に重要であることがわかっています。ごく最近、研究者らは、ERK1/2 が特にプロテインキナーゼ RSK をリン酸化する能力を持っていることを発見しました。後者は、セリン 10 上のヒストン 3 をリン酸化します。ヒストンには、細胞分裂に特定の遺伝子を使用するためにクロマチンを再構築し、ゲノムの特定のセクションにアクセスできるようにする能力があります。
正常な細胞では、カスケード内の各タンパク質は、構成的な活性化を避けるために一定時間後に不活性化されることに注意してください。しかし、Ras プロテインキナーゼは、GTP から GDP への加水分解を促進するために、このシグナル伝達経路の調節因子である Gap タンパク質 (GTPase 活性化因子) によって不活性化されます。プロテインキナーゼに関しては、リン酸基を除去する役割を持つホスファターゼ (PTase) によって不活性化されます。具体的には、MAP キナーゼ ホスファターゼ-1 は、ERK1/2 のチロシンおよびスレオニン残基を脱リン酸化します (Ras 依存性 ERK1/2 MAP キナーゼ シグナル伝達経路の概要については、図 3 を参照)。