中皮腫について詳しく解説

導入

右肺の中皮腫を示す胸部スキャン（画像の左）。

中皮腫は、肺の内層 (胸膜)、腹腔 (腹膜)、または心臓の覆い (心膜) に影響を与える、中皮表面の稀な毒性の癌です。肺中皮腫は、鉱物繊維（アスベストやエリオナイトなど）への曝露によって引き起こされます。

最新のデータが特に男性において関係を確立しているように見えても、現在の研究では、石綿肺への曝露と腹膜中皮腫の発症との関係を確認することはできません。

そこでの仕事に触れた人もいました。また、家族が知らず知らずのうちに仕事から繊維を家に持ち帰ってしまい、服や髪、皮膚に付着したことによる二次的な被害もある。

肺中皮腫

意味

アスベストがんと呼ばれることもあるこの病気の発生は、この繊維がこの種のがんの主な危険因子であると認識されていますが、最低曝露閾値を示すものではなく、その医療は患者の余命を制限する影響を及ぼします。一般に 12 18ヶ月まで。

臨床検査で最初に見つかる症状は胸痛で、多くの場合息切れや再発性胸水（通常は出血性）を伴います。最初の曝露から中皮腫の発症までの潜伏期間が 20 年未満になることはほとんどなく、多くの場合約 30 ～ 40 年、あるいはそれ以上になります。発生リスクに関連する暴露閾値はないようです。

胸膜中皮腫の症例は、アスベストに曝露された労働者の近くの家庭環境で発生し、対象者は居住区の汚染または埃っぽい衣類の掃除時に曝露されたと報告されている。

タバコが中皮腫の発症リスクを高めることはないようです。

兆候と症状

診断

キーワード: 胸部X 線、肺機能検査、体液が多い場合の CT スキャン (または CAT スキャン) または MRI 細胞診、経胸腔生検、病理組織検査、胸腔鏡検査、腹腔鏡検査

オリエンテーションテスト

アスベストに曝露された人々をスクリーニングするための、広く受け入れられているプロトコルはありません。しかし、一部の研究では、血清オステオポンチン濃度が、曝露された個人の中皮腫のスクリーニングに役立つことが示されています。可溶性メソテリン関連タンパク質のレベルは、診断が確定した患者の約 75% で血清中で上昇しており、スクリーニングに有用であることが示唆されています。

評価と評価

診断が確定したら、医師は腫瘍の病理学的グレードを評価して治療戦略を確立する必要があります。中皮腫は、癌が発生した胸膜の表面にのみ癌が見つかった場合、限局性であると表現されます。胸膜の元の表面を超えて、リンパ節、肺、胸壁、腹部臓器などの身体の他の部分にまで広がりがある場合、進行していると分類されます。

病態生理学

中皮は、腹膜、心膜、胸膜などの身体の漿液性空洞を裏打ちして仮想空洞を形成する上皮を形成する立方体細胞の単一の薄い層から構成されます。肺実質におけるミネラル繊維の沈着は、内臓胸膜へのミネラル繊維の侵入をもたらし、そこから繊維が胸膜表面に到達し、それによって悪性中皮プラークの発生を引き起こす可能性がある。腹膜中皮腫の発症に至る過程はまだわかっていません。肺からのアスベスト繊維はリンパ系を介して腹部および関連臓器に輸送される可能性があることが示唆されています。さらに、汚染された痰を摂取した後、腸内にミネラル繊維が沈着する可能性があります。

アスベストやその他の鉱物繊維による胸膜の汚染は、発がんを誘発する可能性があることが示されています。長くて細いアスベスト繊維 (青アスベスト、角閃石) は、クリソタイルの「羽毛のような繊維」 (または白アスベスト) よりも発がん性が高くなります。ラットにおける中皮腫の発症は、リン酸化クリソタイル繊維の胸腔内接種によって引き起こされました。ヒトでは、胸膜への線維の輸送が中皮腫の病因における重要な段階であることが示唆されている。この仮説は、ラットの胸腔および腹腔に蓄積したアスベスト繊維によって引き起こされる局所的病変への、かなりの数のマクロファージおよび他の免疫系細胞の流入が観察されたことによって裏付けられている。これらの病変は、病気が進行するにつれて多数のマクロファージを引き付け続け、病変内の細胞変化により、その形態が悪性腫瘍の特徴をすべて備えた腫瘍が形成されます。

実験的証拠は、アスベストが、開始と促進の一連の段階で発生する中皮腫の発症において完全な発がん物質として作用することを示唆しています。アスベスト繊維の存在下での正常中皮細胞の悪性変化の根底にある分子機構は、この物質の発がん性の可能性が実証されているにもかかわらず、依然として全く不明瞭なままである。しかし、アスベスト繊維への曝露後に正常なヒト中皮細胞を悪性表現型の細胞にインビトロで形質転換することはまだ達成されていない。一般に、アスベスト繊維は、マクロファージなどの炎症細胞との相互作用による間接的な効果と併せて、中皮細胞との直接的な物理的相互作用を介して発がん効果を発揮すると考えられています。ラットやマウスにおけるさまざまな種類のアスベスト繊維の胸腔内または腹腔内接種に関する研究では、長くて細い繊維が短繊維よりも中皮腫の発生率が高い原因となっており、細胞は短繊維よりも長い繊維をより効率的に貪食して貯蔵することが確立されています。同様に、シリアンハムスター細胞を平均長9.5μmのガラス繊維とインキュベートすると、クロシドライトと同じ速度で細胞変化が起こりました。これらのファイバーの長さを約2.2 μm に短縮すると、細胞の形質転換能力は 10 ～ 20 分の 1 に減少しますが、さらに 1 μm 未満に短縮すると、ファイバーグラス粒子による細胞の形質転換能力は完全に失われます。

アスベスト繊維と DNA の間の相互作用の分析では、貪食された繊維が染色体に接触する可能性があり、繊維がクロマチンに付着したり、染色体に絡みついたりすることが多いことが示されました。アスベスト繊維と染色体の二重らせんの構造タンパク質とのこの接触は、複雑な異常を引き起こす可能性があります。最も一般的な異常は、22 番染色体のモノソミーです。その他の一般的な異常には、 ¹番目、 ^{3 番目}、 ^{6 番目}、および^{9 番目}の染色体の組の構造の再配置が含まれます。

中皮腫細胞株における最も一般的な遺伝子異常には、以下の腫瘍抑制遺伝子の欠失が含まれます。

• 22q12の神経線維腫症2型
• P16^インク4A
• P14 ^ARF

アスベストが標的細胞への外来 DNA の侵入を媒介する可能性があることも示されています。この外来 DNA の取り込みは、いくつかの考えられるメカニズムによって突然変異を引き起こし、発がんを引き起こす可能性があります。

• 腫瘍抑制遺伝子の不活化
• 発がん遺伝子の活性化
• プロモーター遺伝子を含む外来 DNA の取り込みによる癌原遺伝子の活性化
• DNA 修復酵素の活性化。エラーが発生しやすい可能性があります。
• テロメラーゼの活性化
• アポトーシスの予防

アスベスト繊維はマクロファージの機能と分泌特性を変化させ、最終的には中皮腫の発症に有利な状態を作り出す可能性があることが示されています。アスベスト繊維を貪食した後、マクロファージは嫌気性細胞代謝の通常の副産物であるヒドロキシルラジカルの量を増加させます。しかし、これらのフリーラジカルは、染色体異常誘発物質としても知られており、アスベストの発がん性効果を促進するために膜に作用する物質としても知られています。これらの酸化剤は、がん遺伝子の活性化や細胞の抗酸化物質防御の破壊などのさまざまなメカニズムによって細胞膜を修飾することにより、DNA に作用することにより、発がんプロセスに直接的および間接的に関与します。アスベストには免疫抑制特性もある可能性があります。例えば、クリソタイル繊維は、フィトヘマグルチニンによって刺激される末梢リンパ球のin vitro増殖を減少させ、ナチュラルキラー細胞溶解を抑制し、リンホカイン活性化キラー細胞の生存率と代謝回転を大幅に減少させることが示されています。さらに、アスベスト活性化マクロファージの遺伝的変化は、中皮細胞上で血小板増殖因子(PDGF) やトランスフォーミング増殖因子-β (TGF-β) などの効果的なマイトジェンの産生をもたらし、慢性的な刺激と増殖を誘導する可能性があります。アスベスト繊維による損傷後の中皮細胞の状態。

疫学

インパクト

過去 20 年間で発生率が増加していると報告されていますが、中皮腫は依然として比較的まれながんです。発生率は住民100万人あたり約1人です。比較すると、喫煙レベルの高い集団では、住民 100 万人あたり 1,000 人以上の肺がんの発生率に達する可能性があります。

悪性中皮腫の発生率は現在、西側先進国では人口100万人当たり約7～40人のレベルに達しているが、これは過去数十年間のアスベストへの人口曝露の程度にもよる。米国における発生率は、2004 年には人口 100 万人あたり 1 ～ 15 人に達したと推定されています。世界の他の地域では、発生率は引き続き増加すると予想されます。中皮腫は女性よりも男性に多く発生し、年齢とともにリスクが増加しますが、この病気は男性でも女性でもどの年齢でも発症する可能性があります。すべての中皮腫の約 5 分の 1 から 3 分の 1 は腹膜腫瘍です。

カッパドキアにあるトルコの3つの村（カライン、トゥツキョイ、サレヒディル）で中皮腫の流行が発見されたことが注目に値します。現在、そこでの死者の50%はこの病気が原因となっています。

危険因子

職業上のアスベストへの曝露は、中皮腫の主な危険因子です。リストされているほぼすべてのケースにアスベストへの曝露歴が存在します。しかし、アスベスト曝露が知られていない個人でも中皮腫が数例報告されています。

アスベストは、細いストランドに分離して織ることができる硬くて柔軟な繊維の塊として自然に存在する鉱物グループの名前です。アスベストは、セメント、ブレーキライニング、屋根板、床材、織物、断熱製品など、多くの工業製品に広く使用されていました。特に製造工程中に小さなアスベスト粒子が空気中に浮遊すると、吸い込んだり飲み込んだりして、深刻な健康上の問題を引き起こす可能性があります。中皮腫に加えて、アスベストへの曝露は肺がんのリスクを高め、石綿肺、肺線維症（慢性非がん性疾患）、および喉頭腫瘍や腎臓腫瘍などの他のがんを引き起こします。人の場合、喫煙とアスベストへの曝露が組み合わさると、上気道がんや気管支がんを発症するリスクが大幅に増加します。ケントブランドは、1950年代の製造初期の一部でタバコのフィルターにアスベストを使用しており、その結果中皮腫が数例発生した。この特定のケースを除けば、喫煙が中皮腫のリスクを高めることはないようです。いくつかの研究では、シミアンウイルス 40 (SV40) が中皮腫の発症において補因子として機能する可能性があることを示唆しています。

アスベスト暴露

アスベストへの曝露につながる専門分野は、その特性によりアスベストを使用する抽出ユニットおよび産業に関係していました。

• 抽出ユニット（特定の口径の繊維を準備するための鉱山と工場）、
• アスベスト系材料の製造：ファイバーセメント、アスベスト繊維、摩擦材（ブレーキ、クラッチ）の製造、
• 断熱材（建設、工業用オーブンの製造、熱および冷凍装置の製造、造船所）および断熱材（フランスでは1997年以来アスベストを含む製品の植毛が禁止されている）、
• 造船所、製鉄所、鋳造所、ガラス製造業、建設業などのさまざまな業界での熱からの保護（手袋、エプロン、コード、ブランケットなど）としてのアスベストの使用。

フランスにおけるアスベストを含む材料の製造、輸入、販売の禁止（1996 年 12 月 24 日の政令 96-1133）以来、特にすべての建築専門家の間で大きな懸念となっているのは、アスベストを含む既存材料への介入です。 （アスベスト除去工事）。

• ( fr )アスベストへの曝露を特定するためのガイド、フランス語圏の肺学協会

処理

従来の治療法による中皮腫の治療は有効であることが証明されておらず、診断後の患者の生存期間中央値は6～12か月です。腫瘍の悪性度は、胸膜腔の全中皮表面を含むいくつかの要因によって決まります。その重要性は、剥離した細胞による局所転移や、胸膜腔内の下層組織や他の臓器への浸潤に影響を及ぼします。もう一つの要因は、アスベストへの曝露から病気の発症までの潜伏期間が非常に長いことです。

手術

手術には2種類あります。軽い部分胸膜切除術と、胸膜の除去と肺ブロックからなる拡大胸膜切除術。場合によっては、手術により余命が大幅に延びる可能性があります。

放射線療法

化学療法

2004 年 2 月、 食品医薬品局は悪性胸膜中皮腫の治療にペメトレキセドの使用を承認しました。この薬の使用はフランスで 2005 年に認可されました。化学療法 (ゲムシタビン + シスプラチン) へのベバシズマブの追加は残念な結果であることが判明しました。標準化学療法（ペメトレキセド + シスプラチン）とベバシズムを併用した場合の利点を評価する欧州試験（IFCT-0701 MAPS）が進行中です。他のプロトコルも試みられており、中程度の効果があり、より伝統的な治療と比較した場合の生存期間は数か月を超えません。

免疫療法

免疫療法治療を含む治療プロトコルでは、さまざまな結果が得られています。例えば、免疫反応を増幅させる目的でカルメット・ゲラン桿菌（BCG）を胸腔内接種しても、患者には何の利益ももたらさないことが示されています（ただし、膀胱がん患者の状態は改善する可能性があります）。中皮腫細胞は、インターロイキン-2 (IL-2) によって活性化された後、リンパ球細胞によって破壊されることがin vitro で証明されていますが、この特定の治療を受けた患者は重大な副作用を経験しました。実際、この治療試験は、許容できないほど高いレベルのIL-2毒性と、発熱や悪液質などの副作用の重篤さのため中止されました。それにもかかわらず、インターフェロンアルファを使用した他の試験では、患者の 20% が副作用を最小限に抑えながら腫瘍量の 50% 以上の減少を経験しており、有望な結果が得られています。

研究

歴史的

1960年にワグナーらによって発表された論文は、中皮腫がクロシドライトの形態のアスベストへの曝露によって生じる疾患であることを初めて確立した。この記事には、一時的な曝露や未成年者が関与した症例を含む、南アフリカで中皮腫を呈した患者の30例以上が列挙されている。

1962年、マクナルティ博士は、オーストラリアでアスベストに曝露された労働者が悪性中皮腫と診断された最初の症例を報告した。この労働者は1948年から1950年までウィットヌームアスベスト鉱山の工場で働いていた。

ウィットヌームの町では、鉱山から出たアスベスト包装廃棄物が遊び場や遊び場の外装材としてリサイクルされました。

1965年、英国産業医学ジャーナルの論文で、アスベスト工場や鉱山の近くに住んでいたがそこでは働いていない人々が中皮腫に罹患していることが証明された。

アスベストの採掘と繊維の粉砕に伴う粉塵が実際にアスベスト関連疾患の原因であるという証拠にもかかわらず、1943年にウィットヌームで始まった採掘は1966年まで継続された。

なぜ鉱山と工場が最初に操業を許可され、その後、リスクを制御するための適切な措置が講じられずに操業を続けることが許可されたのかを理解するのは困難です。そして、所有者（CSR）に基準の遵守、より安全な作業方法の採用、または操業の停止を強制するために、なぜ何も行われていないのか。

1974年、青アスベストの危険性についての最初の公の警告は、「この殺人者はあなたの家にいますか？」という見出しが付いたハードカバー本の形でオーストラリアの雑誌ニュースレターに掲載されました。 »

1978年、西オーストラリア州政府は、大気サンプリングの結果と世界中で入手可能な医療データの評価を掲載した医療サービス小冊子「ウィットヌームの健康リスク」の発行を受けて、ウィットヌームの町を破壊することを決定した。

1979年、ウィットヌームの最初の過失請求がCSRとその子会社ABAに対して提起され、ウィットヌーム被害者を代表するアスベスト疾患協会が設立された。